Úryvok zo Strattonovho patentu venujúci sa liečbe sekundárnej porfýrie

Úryvok zo Strattonovho patentu venujúci sa liečbe sekundárnej porfýrie

United States Patent 6884784, link http://www.freepatentsonline.com/6884784.html
Diagnosis and management of infection caused by chlamydia
Dátum odovzdania: 19.3.2002
Dátum publikovania: 26.4.2005

 

Diagnóza a liečba sekundárnej porfýrie

(...úvodný komentár som neprekladal, píše sa tu o princípe, ako chlamýdie parazitujú kradnutím ATP molekúl hostiteľskej bunke...)

A. Biosyntéza hemu

...

Porfyrínogeny, porfyríny a porfýria, všetky majú vzťah k syntéze hemu. Biosyntéza hemu sa vyskytuje vo všetkých ľudských bunkách a zahŕňa relatívne malý počet štartovných materiálov, ktoré kondenzujú do podoby porfyrínogenov; porfyríny sú potom formované z porfyrínogenov prostredníctvom ne-enzymatickej oxidácie. Ako porfyrínogeny postupujú cez proces biosyntézy hemu, klesá na príslušných porfyrínoch počet karboxylových postranných skupín a rovnako klesá aj rozpustnosť komponentov vo vode.

Porfýrie sú dôsledky akéhokoľvek narušenia počas formovania porfyrínogenov alebo ich transformácie na hem. Porfyríny sú formované z porfyrínogenov ne-enzymatickou oxidáciou. Každá z rôznych genetických porfýrií je previazaná s nedostatkom niektorého konkrétneho enzýmu v rámci procesu biosyntézy hemu. Ako dôsledok enzýmových defektov, nasleduje zvýšená aktivita iniciálneho a množstvo kontrolujúceho enzýmu tejto biosyntézy, čo má za následok nadprodukciu a zvýšené vylučovanie porfyrínogenových prekurzorov a porfyrínogenov. Kroky biosyntézy hemu sú zobrazené v tabuľke 7. (viď. text patentu)

Keď sa porfyrínogeny nahromadia v dôsledku enzymatických defektov biosyntézy hemu, sú oxidované na fotosenzitívne porfyríny. Porfyríny sú klasifikované ako fotodynamické látky, pretože v zásade vyžadujú superoxid/oxid/elektróny na to, aby vykonali svoje ničiace biologické efekty. Molekuly porfyrínov môžu byť prevedené z kľudového stavu do vybudeného stavu po absorbovaní žiarenia. Porfyríny vo vybudenom stave prenášajú energiu na molekuly kyslíka a produkujú reaktívne kyslíkové radikály, ako samotný kyslík , superoxidový anión, superoxidový radikál, hydroxylový radikál a peroxid vodíka. Kyslíkové radikály sú známe schopnosťou poškodzovať membránové lipidy, cytochróm P450 a DNA štruktúry. Ak sú tieto kyslíkové radikály uvoľnené do mimobunečného prostredia, tak ako sa to pozoruje u akútnej porfýrie, výsledkom môže byť autooxidácia priľahlých tkanív. Preto nahromadenie porfyrínogenov/porfyrínov v ľudských tkanivách a telesných tekutinách produkuje stav chronického systémového preťaženia oxidatívnym stresom s dlho pretrvajúcim efektom (with long term effect), predovšetkým u neurologických, hepatologických (pečeň/játra) a renálnych (obličky/ledviny) tkanív.

[1] cytochróm P450 – pečeňový enzým podieľajúci sa na likvidácii toxínov

B. Chlamydia a sekundárna porfýria

(.... na začiatku popisuje ako chlamýdia spôsobuje sekundárnu porfýriu... máme vysvetlené už v iných textoch...)

Diagnóza genetickej porfýrie je najjednoduchšie urobená počas akútneho porfyrického ataku, nakoľko vtedy sa porfyrínogenové prekurzory a porfyríny nachádzajú v krvi, moči a stolici (Kauppinen et al., British Journal of Cancer , 57:117-120(1988)). Diagnóza sekundárnej porfýrie nie je tak jednoduchá, nakoľko u nej nemusia byť v krvi, moči a stolici abnormálne množstvá porfyrínových prekurzorov a porfyrínov. Avšak, viaceré z prvých enzýmov z procesu biosyntézy hemu môžu byť jednoducho zmerané v periferálnych červených krvinkách (Percy et al., South African Forensic Medicine Journal , 52:219-222 (1977); Welland et al., Metabolism , 13:232-250 (1964); McColl et al., Journal of Medical Genetics , 19:271-276 (1982)). Špecifické dedičné porfýrie, ktoré môžu byť diagnostifikované zistením nízkych hladín enzýmov v periferálnych červených krvinkách, sú Acute intermittent porphyria, Congenital erytropoietic porphyria, Δ-aminolevulinic acid dehydratase deficiency porphyria a Porphyria cutanea tarda. Z tohto dôvodu nasvedčujú zvýšené hladiny porfyrínov u pacientov, ktorí nemajú nízke hladiny týchto enzýmov, výskyt ne-genetickej porfýrie, napríklad chlamýdiovo vyvolanej sekundárnej porfýrie. ... Napríklad prítomnosť ALA syntázy (ALA synthase) a/alebo PBG deaminázy alebo akéhokoľvek iného známeho enzýmu zapojeného do biosyntézy hemu (viď tab.7) v abnormálnych množstvách (t.j. výrazná odchýlka od normálnych hladín u zdravých pacientov, ktorí nemajú genetickú porfýriu) naznačuje sekundárnu porfýriu.

Diagnóza s chlamýdiami súvisiacej sekundárnej porfýrie môže byť komplikovaná, nakoľko porfýria môže byť minimálna a tkanivovo špecifická. Merania porfyrínov v 24hodinovom moči a stolici nemusia byť v mnohých prípadoch chlamýdiovej infekcie dostatočne citlivé na odhalenie sekundárnej porfýrie. Tu diagnóza závisí na fakte, že ak nadbytok porfyrínov dosiahne krvý obeh, predchodcovia červených krviniek ich absorbujú a vytvoria z nich hem. Takto, enzýmy pre biosyntézu hemu v diferencovaných červených krvinkách sa stanú zvýšené a zostanú zvýšené počas celého života červenej krvinky. Toto umožňuje diagnózu epizodickej nízko-hladinovej sekundárnej porfýrie, aká býva pozorovaná u chlamýdiových infekcií. Takto môžu byť zvýšené hladiny enzýmov syntézy hemu použité na diagnostiku vnútrobunkovej porfýrie. Viď príklad 7.

...

Vynálezcovia patentu zistili u pacientov s aktívnou systémovou infekciou C.pneumoniae existenciu protilátok proti rôznym metabolitom biosyntézy hemu, ako aj proti vitamínu B12 (cobalamin), ktorý je molekulárne podobný týmto metabolitom. Protilátky sú primárne IgM; je to podobné jako protilátky proti MOMP chlamydie pneumoniae u pacientu s mnoha symptomy.......Prítomnosť protilátok proti vitamínu B12 môže mať ako funkcionálny dôsledok zníženie množstva biodisponibilného vitamínu B12. Takto, chlamýdiová infekcia môže spôsobiť predtým nerozpoznaný sekundárny nedostatok Vitamínu B12. Podávanie veľkých množstiev vitamínu B12 (1000 až 5000mcg) (napr. parenterálna kobalamínová terapia) vytvorí veľké množstvá vitamínu B12 k dispozícii na viazanie s receptormi protilátok príbuzných vitamínu B12 a teda nasýtenie týchto anti-B12 protilátok a zvýšenie množstva biodisponibilného cirkulujúceho vitamínu B12.

Doteraz neznámy fakt, že organizmus produkuje protilátky proti porfyrínom umožňuje diagnostifikovať prítomnosť porfyrínov u pacienta alebo zvieraťa určením prítomnosti anti-porfyrínových protilátok. Vynálezcovia vyvinuli metódu, pomocou ktorej sú merané IgM a IgG protilátky proti porfyrínom pomocou ELISA metódy. Toto bolo preukázané ako výrazne presnejšia metóda na určenie chronického výskytu porfyrínov.

....

Liečba Chlamýdiovej infekcie môže zhoršieť sekundárnu porfýriu zvýšením metabolizmu kryptickej chlamýdie alebo urýchlením smrti infikovaných buniek so zvýšenými vnútrobunkovými hladinami porfyrínov.

...

Vhodná strava a antiporfyrické lieky sú popísané podrobne v sekciách nižšie.

C. Terapie na zvýšenie bunečnej energie.

Glukóza je významný zdroj bunečnej energie. Hladiny glukózy môžu byť navýšené stravou a prostredníctvom vitamínových doplnkov ako je popísané nižie v texte.

Vysoko karbohydrátová diéta by mala byť udržovaná na podporu produkcie glukózy (Pierach et al., Journal of the American Medical Association , 257:60-61 (1987)). Približne 70% z kalorického príjmu by malo byť vo forme zložitých karbohydrátov ako je chlieb, zemiaky, ryža a cestoviny. Zostávajúcich 30% dennej diéty by malo zahŕňať proteíny a tuky, ktoré by ideálne mali byť vo forme rýb alebo kureniec. Červené mäso zahrňujúce hovädzie, tmavú morku (krůta), tuniaka a lososa obsahuje tryptophan. (...nasleduje dlhá odborná pasáž vysvetľujúca, prečo je tryptofan škodlivý. Neprekladal som...)

Sacharóze a fruktóze by sa malo vyhýbať (Bottomly et al., American Journal of Clinical Pathology , 76:133-139 (1981)), pretože konzumácia veľkých množstiev fruktózy vyvoláva hepatitickú glukoneogenézu, ktorá potom znižuje disponibilnú glukózu, ktorá sa získava z štiepenia glykogénu v pečeni.

Je doporučované, aby sa pacient trpiaci porfýriou vyhýbal mliečnym produktom. Mliečne produkty obsahujú laktózu a laktoferín a bolo empiricky preukázané, že zhoršujú symptómy porfýrie.

Multivitamíny obsahujúce B-komplex vitamíny by mali byť podávané denne (t.j. jeden alebo viac krát denne), ideálne v dávkach presahujúcich dennú doporučenú dávku, aby tak zvýšili dostupnosť glukózy. Štiepenie glykogénu v pečeni s cieľom výrobiť glukózu je podporované týmito multivitamínmi, ktoré obsahujú B-komplex vitamíny. Pyridoxín minimalizuje s porfyrínmi súvisiacu porfyriálnu neuropatiu.

B-komplex vitamíny zahrňujú:

- kyselinu listovú (napr. 400mcg dávka, 1200mcg denné maximum)

- vitamin B1 (thiamin, napr. 10mg dáva, 30mg denné maximum)

- vitamín B2 (riboflavin, napr. 10mg dávka, 30mg denné maximum)

- vitamín B5 (panothenate, napr. 100mg dávka, 300mg denné maximum

- vitamín B6 (pyridoxine, napr. 100mg dávka, 300mg denné maximum) alebo pyridoxal-5-phosphate (napr. 25 mg dávka, 100mg denné maximum) a

- vitamín B12 (napr. 500mcg dávka, 10000mcg denné maximum).

Preferovaná metóda podávania je orálna pre väčšinu týchto vitamínov (dva razy denne), s výnimkou B12, pre ktorý je preferované podjazykové podávanie (tri razy denne). Bolo zistené, že jeden z významných efektov tejto sekundárnej porfýrie u niektorých pacientov je produkcia IgM a IgG protilátok proti coproporphyrinogenu-III. Tieto protilátky krížovo reagujú s Vitamínom B12 (cobalamin) a môžu tak spôsobiť jeho nedostatok. Doplnkové dodávanie vitamínu B12 (napr. parenterálnou cobalaminovou terapiou) môže tento deficit zmierniť.

D. Zníženie hladín porfyrínov

Diétne a farmaceutické metódy sa môžu použiť na zníženie systémových hladín porfyrínov (vodou rozpustných aj rozpustných v tukoch).

Do režimu by malo byť zabudované množstvo orálnych tekutín vo forme bikarbonátovej vody alebo "nápojov pre športovcov" (napr. voda s glukózou a soľami). Toto vyplaví vodou rozpustné porfyríny z pacientovho organizmu. Pitie minerálok/sódoviek (seltzer water) je najjednoduchší spôsob, ako dosiahnuť tento cieľ. Farba moču by mala byť vždy takmer číra namiesto žltej. Je známe, že dehydratácia koncentruje porfyríny a zhoršuje symptómy pacienta.

Aktívne uhlie môže byť denne podávané v množstve dostačujúcom na absorbciu v tukoch rozpustných porfyrínov z enterohepatického obehu. Liečba aktivovaným orálnym uhlím, ktoré je neabsorbovateľné a ktoré viaže porfyríny v gastrointestinálnom trakte a tak prerušuje ich enterohepatickú cirkuláciu, bola spojená s poklesom hladín porfyrínov v plazme a pokožke. Aktívne uhlie by malo byť brané čo najďalej od jedla a bez akýchkoľvek iných orálnych liekov, pretože inak uhlie absorbuje jedlo a lieky namiesto porfyrínov. Pre tých, ktorí majú problémy s braním uhlia kvôli iným liekom branými počas dňa, uhlie môže byť brané všetko v jeden čas pred spaním. Doporučuje sa branie 2 až 20 gramov, ideálne minimálne 6 gramov (24x250 mg capsúl) za deň (Perlroth et al., Metabolism , 17:571-581 (1968)). Aj oveľa vyššie dávky uhlia môžu byť bezpečne užívané; až 20 gramov 6x denne po dobu 9 mesiacov bolo užívaných bez akýchkoľvek vedľajších efektov.

V prípadoch ťažkej porfýrie môžu byť na zníženie hladín porfyrínov v krvi podávané chelatačné (chelating) a iné lieky, jednotlivo alebo v kombinácii. Príklady chelatačných látok zahŕňajú tieto (a ďalšie):

- Kemet (succimer; od 10mg/kg po 30mg/kg);

- ethylene diamine tetracitic acid (EDTA);

- BAL ( dimercaprol; 5 mg/kg je maximum tolerovanej dávky každé 4 hodiny),

- edetate calcium disodium (napr. od 1000mg/m2 po 5000 mg/m2 za deň; môže byť kombinované s BAL);

- deferoxamine mesylate (napr od 500mg po 6000mg denne);

- trientine hydrochloride (napr.od 500mg po 3g denne);

- panhematin (napr. od 1 mg/kg po 6mg/kg denne),

- penicillamine.

Taktiež môže byť podávaný vnútrožilovo hematin.

Chinínové deriváty, ako napríklad (zoznam obmedzený iba na nasledovné): hydroxychloroquine, chloroquine a quinacrine - by mali byť podávané pacientovi denne v dávke od 100mg do 400mg denne, preferovane približne 200mg raz alebo dva razy denne s maximálnou dennou dávkou 1 g. Hydrochloroquine je najviac preferovaný. Uvažovaný mechanizmus účinnosti hydrochloroqinu zahŕňa tvorbu vo vode rozpustného komplexu liek-porfyrín, ktorý je tak odstránený z pečene a vylúčený v moči (Tschudy et al., Metabolism , 13:396-406 (1964); Primstone et al., The New England Journal of Medicine , 316:390-393 (1987)).

Na obmedzenie veľmi ťažkých porfyrických atakov počas terapie chronických chlamýdiových infekcií môže byť potrebné použitie hemodialýzy, plasmaferézy (plasmapheresis), chelatačných látok a/alebo vnútrožilového hematinu. Na liečenie pacienta môže byť použitý ktorýkoľvek z týchto postupov alebo ich kombinácii a závisí na znalostiach skúseného lekára, ako vykonávať tieto prídavné liečby.

E. Zmierňovanie efektov porfyrínov

Antioxidanty vo vysokých dávkach (ideálne brané dva razy denne) pomáhajú zmierňovať efekt voľných radikálov produkovaných porfyrínmi. Priklady vhodných antioxidantov sú napríklad tieto (a ďalšie mimo zoznamu):

- vitamín C (napr. 1 gram dávka, 10 g denné maximum);

- vitamín E (napr. 400 jednotiek dávka, 3000 denné maximum);

- L-Carnitine (napr. 500mg dávka, 3 g denné maximum);

- koenzým Q-10 (uniquinone) (napr. 30mg dávka, 200mg denné maximum);

- biotin (napr. 5mg dávka, 20mg denné maximum);

- kyselina alfa lipoová (napr. 400mg dávka, 1g denné maximum);

- selén (napr. 100mcg dávka, 300mcg denné maximum);

- glutamín (napr. od 2 do 4 g dávka);

- glukosamín (napr. od 750 do 1000mg dávka); a

- chondroitin sulfate (napr. od 250 do 500 mg dávka).

 

Vyššie spomínané terapeutické výživové doplnky môžu byť kombinované s tradičnými alebo aktuálne uznávanými liekovými terapiami proti porfýrii. Súbežne s vitamínmi môžu byť podávané benzodiazapínové lieky ako napríklad tieto (a ďalšie mimo zoznamu):

- valium

- klonafin

- flurazepam hydrochloride (napr. Dalmanc TM, Roche) a

- alprazolam (napr. Xanax).

Pokiaľ možno, sedatíva ako alprazolam (napr. Xanax; 0.5mg dávka 3-4 krát denne) môžu byť predpísané proti záchvatom paniky a flurazepam hydrochloride (napr. Dalmane TM, Roche alebo Restoril TM (napr. 30mg dávka)) môže byť predpísané na spanie. Princíp je založený na prítomnosti periferálnych benzodiazapínových receptorov vo veľkých množstvách u fagocytických bunkiek, ktoré sú známe že produkujú vysoké hladiny kyslíkových radikálov. Ochranná rola proti peroxidu vodíka bola dokázaná pre periferálne benzodiazipínové receptory. Toto naznačuje, že tieto receptory môžu zabrániť poškodeniu mitochondrií radikálmi a tak regulovať apoptózu v hematopoietickom systéme (systéme pre tvorbu krvi)). Benzodiazepíny boli tiež ukázané, že narušujú vnútrobunečnú cirkuláciu hemu a porfyrínogenov (Scholnick et al., Journal of Investigative Dermatology , 1973, 61:226-232). To potenciálne môže znížiť porfyríny a ich nežiadúce efekty. Konkrétny benzodiazapín bude závisieť od príslušného symptómu súvisiaceho s porfyrínmi.

Cimetidin (cimetidine) môže byť podávaný samostatne alebo v kombinácii s benzodiazapínovými liekmi. Bolo ukázané, že cimetidin efektívne odstraňuje hydroxylové radikály, hoci je neefektívny likvidátor superoxidových aniónov a peroxidu vodíka. Zdá sa, že cimetidin je schopný viazať a deaktivovať železo, čo ešte viac zvýrazňuje jeho antiooxidačné kapacity. Cimetidin je tiež efektívny likvidátor hypochlórovej kyseliny a monochloramínu, čo sú cytotoxické oxidanty pochádzajúce zo zápalových buniek, ako sú neutrofily. Očakáva sa preto, že cimetidin bude užitočný na liečbu oxidatívneho poškodenia voľnými radikálmi, spôsobeného chlamydiálnou porfýriou. Doporučená dávka cimetidinu je 400mg jeden alebo dva razy denne.

(týmto končí v patente kapitola o porfýrii, v nasledujúcej kapitole venovanej ATB liečbe je ešte zopár poznámok...)

 

Komplexnosť chlamýdiového životného cyklu, hostiteľskej reakcie na infekciu ako aj na liečbu, vysoký výskyt nežádoucích vedľajších efektov antibiotickej terapie, veľmi časté metabolické poruchy a potreba dlhodobej terapie robí vzdelávanie pacienta, monitorovanie a podporu nevyhnutným a kľúčovým faktorom úspešného vyliečenia z chronických/systémových chlamydiálnych infekcií.

Keď je v krvi zistená kultiváciou alebo PCR testom chlamýdia a IgM a IgG protilátkové titry sú zvýšené, je možné urobiť predbežnú diagnózu chronickej/systémovej chlamydiálnej infekcie. Následne by malo byť preverené riziko sekundárnych efektov, ako je porfýria. Toto môže byť vyhodnotené vykonaním jedného alebo kombinácie nasledovných testov:

1) krvný obraz (complete blood count)

2) testy pečeňových funkcií

3) kyselina močová

4) rozbor železa v sére

5) IgM a IgG protilátky proti coproporfyrinogenu-III a vitamínu B12 a

6) ALA dehydratáza a PBG deamináza.

Vzorky moču a stolice by tiež mali byť otestované na prítomnosť porfyrínov, ideálne s použitím 24hodinových vzoriek. V preferovanej štruktúre terapeutického režimu, pacient je uvedený do antiporfyrického režimu, ideálne minimálne dva týždne pred tým, než sa začnú podávať antibiotiká.

 

---------

poznámky a komentáre prekladateľov:

Chelaty jsou latky, ktere na sebe vazi tezke kovy a tim je pomahaji vyloucit z tela. Zrejme vazou i jine latky, kdyz je Dr. Stratton pouziva proti porfyrii. Pokud vim, tak NAC je taky chelat. Ve statech se meri obsah tezkych kovu v tele a pak pacientum podavaji chelaty, aby se jich zbavili- rika se tomu chelatacni terapie.

--------

Krátke zhrnutie rozpustnosti porfyrínov a ich spôsobu vylučovania.

Použijem diagram, čo vytvoril jelen:

Obrázek 1 - Biosyntéza hemu

ďalej je k tomu v prípadovej štúdii k liečbe primárnej porfýrie http://www.cpnhelp.org/pdfs/Porphyria.pdf písané nasledovné:

Biochemické rozlišovanie medzi porfýriami spočíva v meraní porfyrínov a ich metabolitov v moči a stolici (9, 17, 22, 53–55). Algoritmus pre diagnózu porfýrií je založený na porozumení toho, ktoré porfyrínové prekurzory možno očakávať vo vzorkách moču a stolice, keď je vyhodnocovaná akútna porfýria. Predchodcovia porfyrínov v prvej polovici reťaze biosyntézy hemu (porfobilinogén PBG, kyselina aminolemulinická ALA a uroporfyrín) sú rozpustné vo vode a nerozpustné v tukoch. Preto sa ich nadbytok prejaví v moči a nie v stolici (5,6). Zostávajúca druhá polovica porfyrínových predchodcov (koproporfyrín a protoporfyrín) sú rozpustné v tukoch a vylučované cez žlčník do stolice (1,5,6,9). Nakoľko koproporfyrín je rozpustný taktiež aj vo vode, môže sa tiež vyskytovať v moči (5,6).

(mmichal: Na rozdiel od vodou rozpustných porfyrínov, ktoré sú vyplavované močom, tak v tukoch rozpustné porfyríny sa po vylúčení do čreva znovu cez sliznicu vstrebajú a vrátia do krvného obehu a takpovediac cirkulujú uzavretým kolobehom pečeň, žlčník, vylúčenie do stolice, vstrebanie cez črevnú sliznicu, krvný obeh, pečeň, žlčník,... Jeden zo spôsobov, ako narušiť tento nekonečný kolobeh je užívanie aktívneho uhlia, ktoré na seba naviaže práve tieto v tukoch rozpustné porfyríny a zabráni tak ich opätovnému návratu do kolobehu).

--------------------

Niečo o fungovaní hematinu - úryvok z http://www.cpnhelp.org/pdfs/Porphyria.pdf

Hematin, najčastejšie vo forme haem-arginate, je jediná forma hemu momentálne povolená na používanie v USA počas akútnych atakov (2,4-7,15,18,29,30,34). Negatívnou spätnou väzbou hem potláča syntázu kyseliny aminolevulinickej (ALAS), množstvo ohraničujúci enzým v reťazi biosyntézy hemu, s výsledným dramatickým poklesom produkcie porfyrínov (4,5,66,67). V priebehu pár hodín po podaní hemu, nadprodukcia a nadmerné vylučovanie kyseliny aminolevulinickej a porfobilinogénov je normalizované. V priebehu 2 až 4 dní väčšina pacientov s akútnou porfýriou vykazuje klinické zlepšenie (4,5,32,66). Ako inhibítory (blokátory) heme-oxygenázy sú alternatívou k hemu, cínové a zinkové metallporfyríny. Bolo preukázané, že predlžujú fázu remisie (útlmu problémov) vyvolanú promocou haem arginátu (1,4,6,24,32). Vedľajšie efekty ako napr. pokožková fotosenzitivita a potenciálna toxicita limitujú využitie metallporfyrínov; avšak ďalšie vyhodnocovanie zatiaľ prebieha (4).

pozn.:

ALAS – syntáza kyseliny aminolevilunickej, prvý enzým v tvorbe hemu.

Kyselina aminolevulinická (ALA) – prvý medziprodukt reťaze produkcie hemu.

Porfobilinogén (PBG) – druhý medziprodukt reťaze produkcie hemu.

----------

Úryvok z dokumentu o liečbe genetickej porfýrie.

Spomína liečbu glukózou, hematinom a cimetidinom a sprievodné riziká a limity. odkaz tu

Nový prístup k liečbe aktútnej porfýrie

A New Approach for the Treatment of Acute Porphyria

...

Zvýšené množstvo prijímanej glukózy potláča ALAS aktivitu (tzv. "glukózový efekt")(4), a vedie tak k zníženiu množstiev kyseliny amino-levulinickej(ALA), porfobilinogénu (PBG) a vylučovania porfyrínov a zlepšuje symptómy porfýrie. Efektívnosť glukózy je však limitovaná na mierne prípady.

Hematin je oveľa silnejší na zmiernenie akútnej epizódy než zvýšené množstvá glukózy a preto by mal byť podávaný v závažnejších prípadoch. K dispozícii sú Lyophilized hematin (Panhematin, Abbot Laboratories, North Chicago, II, USA) v Severnej Amerike a heme-arginate (Normosang, Medica Pharmaceutical Co., Ltd. Helsinki, Finland) v Európe (1,2). Dva až štyri mg/kg hematinu je podávaných vnútrožilovo infúziami počas 30-60 minút každých 12 hodín. Táto manipulácia vždy zníži hepatickú aktivitu ALAS (zásobovací typ), a zníži tak hepatickú nadprodukciu ALA a PBG a zlepší symtómy porfýrie (1,2,5). Efekt býva niekedy veľmi výrazný/prudký, ale trvá krátko. Preto by mal byť hematin podávaný minimálne počas 3 dní. Avšak, hematin rozpustený v isotonickom roztoku je rýchlo polymerizovaný a má sklony k nežiadúcim efektom, ako je flebitida (phlebitis), tromboflebitida (thromboplhlebitis), koagulopacia (coagulopathy) alebo hemolýza (hemolysis)(6). Keď je infúziou podané nadmerné množstvo hematinu, môže sa vyskytnúť dočasné zlyhanie obličiek (ledvin). Tieto nežiadúce efekty sa vyskytujú často (približne 50%)(1) a preto by mal byť pacient počas hematinovej terapie pod dôslednou kontrolou. Heme-arginate v bielkovinovom roztoku (albumin solution) je stabilný a má len málo takýchto vedľajších efektov (7). Avšak, oba hematinové preparáty poskytujú dobrý základ pre hemoxygenázu, ktorá môže znížiť efekt hematinu. Navyše zistenia, že oba hemové preparáty majú potenciálne riziko virálnych infekcií z dôvodu, že je ich zdrojom krv a tiež fakt, že nie sú k dispozícií v Japonsku (pozn: štúdia je z Japonska), limitujú dlhodobé užívanie hematinu. Iná hemu príbuzná zmes je tinporfyrín (tinporphyrin), ktorý nie je degradovaný hemoxygenázou a tiež potláča aktivitu ALAS a vylučovanie ALA a PBG u experimentálnej porfýrie(8). Klinické vyhodnotenie bude čoskoro potvrdené.

Najnovší liečebný výskum pre akútnu porfýriu sa zameriava na cimetidin (cimetidine), blokátor H2 receptoru (an H2 receptor antagonist). Prínosy tohto lieku u akútnych atakov, špeciálne u ťažkých prípadov sú nejednoznačné. Avšak je užitočný u miernych atakov, lepší než glukózová terapia a môže hrať rolu v profylaxii akútnych atakov(9). Cimetidin je tiež efektívny proti klinickým symptómom a porfyrínovému metabolizmu u erythropoietickej protoporfýrie a porfýrie cutanea tarda. (10). Takto, tento liek môže fungovať na oba typy ALAS (zásobovací a erytropoietický), ale presný mechanizmus účinku je zatiaľ neznámy. Tento liek môže byť cenovo výhodnou a jednoducho podávateľnou alternatívou k hematinu, ale výsledky o prínosoch sa rôznia a preto optimálne dávkovanie a trvanie liečby s cimetidinom ešte nebolo stanovené.

...zbytok je nezaujímavý z pohľadu sekund.porf..

pozn.:

ALAS – syntáza kyseliny aminolevilunickej, prvý enzým v tvorbe hemu.

 

 

(díky za překlad mmichalovi)

Powered by Drupal - Modified by Danger4k